دواء جديد يعكس مرض الكبد الدهني الشديد عبر إصلاح الأمعاء

عكس دواء تجريبي طُوّر في Michigan Medicine شكلاً خطيراً من مرض الكبد الدهني في دراسات على الحيوانات عبر استهداف مصدر غير متوقع لتلف الكبد: الأمعاء.

يعمل المركب، المعروف باسم DT-109، عن طريق تقليل البكتيريا الضارة في الأمعاء، وحماية بطانة الأمعاء، ومنع المواد الالتهابية من الوصول إلى الكبد. تشير النتائج المنشورة في The Journal of Clinical Investigation إلى أن هذا النهج نجح في عكس التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH) في نماذج حيوانية، مما يوفر استراتيجية جديدة واعدة لعلاج مرض لا يزال صعب الإدارة.

يصيب MASH حوالي 7% من سكان العالم، ويتميز بتراكم فائض للدهون في الكبد، مما يؤدي إلى الالتهاب وتلف الخلايا. وإذا تُرك دون علاج، يمكن أن يتطور إلى تليف الكبد وسرطان الكبد وفشل الكبد. وعلى الرغم من التحسينات الأخيرة في خيارات العلاج، لا تزال العلاجات الفعالة محدودة.

قال Eugene Chen، دكتور في الطب، ودكتور في الفلسفة، المؤلف الرئيسي للدراسة: “نرى أدلة واضحة على أن DT-109 يحمي حاجز ظهارة الأمعاء، مما يقلل من التدفق الجهازي للمنتجات الميكروبية الضارة التي تساهم في تطور MASH وتقدمه. يُظهر هذا المركب فوائد للجهاز الهضمي وله إمكانات كبيرة كعلاج لـ MASH.”

فهم العلاقة بين صحة الأمعاء وتلف الكبد

أثبت فريق Chen سابقًا أن DT-109، وهو ببتيد ثلاثي قائم على الجليسين، يمكنه تحسين MASH في دراسات على الحيوانات. ومع ذلك، كانت الآلية الدقيقة وراء تأثيراته الوقائية غير واضحة.

يكشف البحث الأخير أن النمو المفرط لبكتيريا Clostridium perfringens، وهي بكتيريا تنتج الأمونيا في الأمعاء، يساهم في MASH. يمكن أن تؤدي مستويات الأمونيا المرتفعة إلى إتلاف البطانة الواقية للأمعاء، مما يسمح للسموم بالدخول إلى مجرى الدم والوصول إلى الكبد، مما يثير الالتهاب والاستجابات المناعية التي تزيد من تلف الكبد.

تتضمن إحدى الاستجابات التنشيط المفرط لخلايا CD8+ التائية، والتي يمكن أن تفاقم الالتهاب المرتبط بـ MASH. وهذا يسلط الضوء على كيف يمكن أن يتأثر مرض الكبد بالأحداث في الجهاز الهضمي.

آلية عمل DT-109

وجد الباحثون أن DT-109 يعطل هذه الدورة الضارة عبر تحسين البيئة المعوية وتعزيز الحاجز الواقي للأمعاء. في كل من الفئران والرئيسيات غير البشرية، قلل DT-109 من مستويات Clostridium perfringens وخفض إنتاج الأمونيا، مما عزز بطانة الأمعاء وحد من وصول المواد الميكروبية الضارة إلى الكبد.

كانت النتائج واعدة بشكل خاص في الرئيسيات غير البشرية، التي تشبه بيولوجيا كبدها تلك الخاصة بالبشر. في هذه الحيوانات، قلل DT-109 من التهاب الكبد وشدة MASH.

قال Jifeng Zhang، دكتور في الفلسفة، المشارك في تأليف الدراسة: “يربط DT-109 تعديل الميكروبيوم بحماية الكبد عبر استعادة سلامة حاجز الأمعاء والحد من الانتقال الجهازي للأمونيا وغيرها من المنتجات الميكروبية المؤيدة للالتهاب.”

الآثار الأوسع لـ DT-109

يشير محور الأمعاء-الكبد إلى العلاقة البيولوجية بين الجهاز الهضمي والكبد. من خلال استهداف هذا الارتباط، قد يعالج DT-109 العمليات التي تدفع التهاب الكبد بدلاً من التركيز فقط على التلف الموجود.

يعتقد الباحثون أن قدرة DT-109 على حماية حاجز الأمعاء قد تكون مفيدة أيضًا للحالات التي تنطوي على الالتهاب والخلل الأيضي. أشارت دراسات سابقة إلى أن DT-109 يمكنه تقليل لويحات تصلب الشرايين ومنع تكلس الأوعية الدموية، مما يشير إلى تطبيقات محتملة في علاج حالات الكبد والقلب والأوعية الدموية معًا.

بالإضافة إلى ذلك، يستكشف الباحثون ما إذا كان DT-109 يمكن أن يساعد الأفراد المصابين بمرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، حيث أن تعزيز حاجز الأمعاء قد يفيد اضطرابات الجهاز الهضمي المختلفة.

الخطوات التالية لـ DT-109

على الرغم من النتائج الواعدة، لا يزال DT-109 تجريبيًا. من الضروري إجراء تقييم إضافي لتحديد سلامته وفعاليته لدى البشر. ستهدف المرحلة البحثية التالية إلى دفع المركب نحو التجارب السريرية.

قال Elliot Tapper، دكتور في الطب، المدير الأكاديمي لطب الكبد في Michigan Medicine: “تقدم هذه الدراسة أدلة جديدة حول التسبب في MASH وتوفر حماسًا بشأن مسار علاجي يستحق الاستكشاف لحالة لا تزال صعبة العلاج.”

إذا أكدت الدراسات البشرية المستقبلية الفوائد التي شوهدت في الحيوانات، فقد يقدم DT-109 خيارًا علاجيًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الشديد مع معالجة المضاعفات القلبية الوعائية المحتملة أيضًا.

التمويل والإفصاحات

تم إدراج Ying Zhao وOren Rom وJifeng Zhang وY. Eugene Chen كمخترعين في طلب براءة اختراع متعلق بـ DT-109. تمتلك جامعة Michigan براءة الاختراع وترخصها لشركة Diapin Therapeutics، التي وفرت DT-109 للبحث.

 

المصدر: ScienceDaily